Die Burse wurde von 1478 bis 1482 für die Artistenfakultät der neu gegründeten Universität errichtet. Die 14- bis 16-jährigen Scholaren, die sogenannten Artisten, genossen im Haus die universitäre Grundausbildung. In den „artes liberales” (Grammatik, Logik, Rhetorik, Arithmetik, Geometrie, Astronomie und Musik) machten sie ihren Magister, der sie zum Besuch der höheren Fakultäten (Medizin, Jura und Theologie) qualifizierte.
Große Namen lehrten an der Burse: Johannes Reuchlin (1455–1522), der Humanist und Hebraist, sein Großneffe Philipp Melanchthon (1497–1560), der nach Abschluss seines Magisters bis 1518 an der Burse als Lehrer angestellt war, Wilhelm Schickard (1592–1635), Erfinder der ersten mechanischen Rechenmaschine (1623) sowie der Philosoph Ernst Bloch (1885–1977).
Eine ganz besondere Funktion aber hatte die Burse zu Beginn des 19. Jahrhunderts. 1803 bis 1805 baute der Medizinprofessor Johann Ferdinand Autenrieth das Gebäude zum ersten Universitätsklinikum mit 12 Krankenzimmern um. Am 15. September 1806 wurde hier Friedrich Hölderlin „in Cuhr genommen” und 231 Tage vergeblich nach den damals gängigen Therapieformen behandelt.
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